【有机】中山大学赵德鹏课题组Nat. Commun.:铜催化的N杂环α位C-H键官能化反应

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在药物研发的过程中,通过对候选药物引入不同的官能团可以改变其亲和力、溶解性和代谢,从而显著地提高其生物活性(www.Longrao.com.cn)。然而从头合成药物分子,成为了其发展的限速步骤并且损害了原子经济性。因此研发出一种通用的方法可以对复杂分子进行后期的官能团化是至关重要的。含N杂环化合物广泛存在于药物及天然活性化合物中,选择性地在N原子邻位C-H键引入官能团可以简单高效的提高药物的多样性。

中山大学赵德鹏教授与 兰州大学王锐院士报道了 铜催化的N杂环α位C-H键官能化反应,实现了对多种杂环、多肽以及药物的N原子α位C-H键官能化。早期含氮杂环α位的直接官能团化反应多为富电子的含氮杂环,或是采用有机锂试剂来促进反应,但是这些方法都存在一些局限性。N杂环α位C-H键羟基化得到的半胺缩醛类化合物可以进一步的转化为多种活性基团,这为N杂环的功能化提供了一个简单方便的方法,但这类化合物前期的研究多是通过电化学氧化或内酰胺的还原得到的,这大大的限制了其结构多样性以及后期官能团化的可能性。因此,探索N杂环直接氧化羟基化的方法尤为重要。在该课题组的研究过程中,White组发表了锰催化的杂环氧化甲基化反应,但是其反应的操作及催化剂的合成都较为复杂。相比之下该催化体系具有操作简单、催化剂商业可得等优点,这将更加方便药物化学家在合成中使用。

图1. N杂环α位C-H键官能化反应

该反应对多种杂环都具有很好的兼容性,包括内酰胺环、吡咯烷酮环以及药物中较为常见的四氢吡咯环与哌啶环等八种含氮杂环,底物范围非常广泛,同时对于多种官能团具有良好的耐受性,如双键及醇类。

图2. 底物范围。

为了证明该反应的实用性,作者进行了一系列的应用以及衍生化实验。首先是验证了其与醇类的反应,结果发现多种醇类包括苄醇、糖类衍生物均可与之反应得到相应的产物。同时作者还对现有的药物、药物前体及二肽进行了修饰。

图3. 底物范围。

而后作者以吡咯环为代表尝试了产物与多种亲核试剂的反应,包括吲哚、甲基铝、二乙基锌、萘酚、烯丙基三丁基锡、三甲基硅基叠氮等,反应均取得了不错的收率。

图4. 衍生化实验。

作者推测该反应的机理是以Cu做为催化剂,NFSI做为氧化剂从而对N原子α位的H原子进行转移,得到的自由基从NFSI或是二价Cu上夺取一个F得到一个氟代中间体。最后该氟代中间体在磺酰胺的促进下被水解或醇解得到产物。

图5. 反应的机理推测。

该研究成果发表在 Nat. Commun. 上,论文第一作者为中山大学博士研究生 常喆,通讯作者为中山大学 赵德鹏教授和兰州大学 王锐院士。

Copper catalyzed late-stage C(sp 3 )-H functionalization of nitrogen heterocycles

Zhe Chang, Jialin Huang, Si Wang, Geshuyi Chen, Heng Zhao, Rui Wang & Depeng Zhao

Nat. Commun., 2021, 12 , 4342, DOI: 10.1038/s41467-021-24671-y

导师介绍

赵德鹏

https://www.x-mol.com/university/faculty/65034

王锐

https://www.x-mol.com/university/faculty/58086

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